5 fàrmacs ja existents que podrien donar resposta a la Covid-19

El Departament de Salut va anunciar a l’abril 4 milions d’euros per finançar 19 projectes de recerca dels centres IRISCAT per a la prevenció i tractament de la malaltia Covid-19, escollits a través d’una convocatòria d’urgència impulsada per la Direcció General de Recerca i Innovació en Salut (DGRIS), amb la col·laboració de Biocat i de l’Agència de Qualitat i Avaluació Sanitàries de Catalunya (AQuAS). Biocat, a més, donarà suport tècnic als projectes. Són 19 formes diferents de lluitar contra la malaltia, i 5 d’elles proposen reposicionar teràpies ja existents: és a dir, estudiar si fàrmacs que ja s’utilitzen o investiguen per a altres malalties podrien ser útils també per als pacients de Covid-19. En aquest post repassem la seva proposta.

La inflamació com a clau del tractament

La proposta de Xavier Solanich (Hospital Universitari de Bellvitge) per tractar la Covid-19 és un assaig clínic amb dos fàrmacs que reprimeixen el sistema immunitari, ja aprovats per a altres indicacions. Es provaran en 84 pacients amb pneumònia greu per Covid-19 i paràmetres inflamatoris analítics elevats.

I per què es vol atacar la inflamació? S’ha vist que la pneumònia greu causada pel SARS-CoV-2 és en part derivada d’un procés inflamatori desproporcionat que, per tant, podria millorar després de l’administració de fàrmacs immunosupressors ja existents com la Metilprednisolona, actualment utilitzada com antiinflamatori i en al·lergologia, i el Tacrolimus, actualment utilitzat per prevenir el rebuig en transplantaments. A més, el Tacrolimus ha demostrat en models cel·lulars ser capaç de disminuir el creixement de diversos coronavirus, entre ells el SARS-CoV previ. Els dos fàrmacs tenen un baix cost i són fàcils de produir a gran escala.

“Es pensa que el virus a partir dels 7-10 dies desencadena una resposta inflamatòria molt important. De fet ja s’estan utilitzant fàrmacs per bloquejar aquesta resposta inflamatòria, corticoides i inhibidors de citocines, però en alguns casos no és suficient i són fàrmacs que són cars i de vegades no estan disponibles al mercat. Nosaltres, en el marc d’un assaig clínic, estem testant un medicament que porta molts anys al mercat que té una funció inhibitòria del sistema immunològic i a la vegada ha demostrat que és capaç d’inhibir la multiplicació del virus”, afirma Xavier Solanich, investigador principal del grup de l’IDIBELL que durà a terme l’estudi.

Amb l’assaig clínic es vol estudiar els dies necessaris per assolir l’estabilitat clínica després d’iniciar l’administració de Metilprednisolona i Tacrolimus en pacients hospitalitzats amb pneumònia greu derivada de Covid-19. ”Probablement estem seleccionant pacients que són molt greus i per aquest motiu tindrem resultats en poques setmanes”, conclou Solanich.

Teixits vius de pulmó humans per accelerar la recerca

Maria José Buzon i Meritxell Genescà, del Vall d’Hebron Institut de Recerca – VHIR, lideren un estudi que vol testar sobre explants (teixits vius) de pulmó humans diversos fàrmacs antivirals ja provats en altres estudis que bloquegin la principal via d’entrada del SARS-CoV-2 en cèl·lules humanes.

L'àcid làuric i alguns dels seus derivats s'han descrit com a potents inhibidors d'una gran varietat de virus amb embolcall. El SARS-CoV-2 podria ser susceptible a l'acció de l'àcid làuric, concepte que s'ha demostrat prèviament en estudis in vitro. Per això, el projecte vol avaluar l'efecte de l'àcid làuric i els seus derivats a l'entrada viral del SARS-CoV-2 i altres coronavirus en models de teixit pulmonar. La baixa toxicitat de derivats de l'àcid làuric en humans, i el preu reduït del producte, el fan una estratègia molt atractiva d'ampli espectre per a diferents coronavirus.

“Com que serà un model de teixit pulmonar humà, els nostres resultats esperem que siguin molt més fisiològics i puguin ser ràpidament traslladats a la clínica”, explica Meritxell Genescà, una de les investigadores líders del projecte.

Bloquejar la porta d’entrada del virus a les cèl·lules

L’investigador Manuel Portero de l’Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida), lidera un projecte encaminat a disminuir l’entrada del virus aprofitant que es coneix el seu mecanisme d’invasió cel·lular. Com? La idea és identificar potencials fàrmacs dirigits contra ACE2, una proteïna de la membrana de les cèl·lules que és clau per a l’entrada del virus SARS-CoV-2. Per a això, es testaran diferents fàrmacs que tenen efecte sobre aquesta proteïna regulant la seva producció o activitat.

“Volem parar l’entrada del virus utilitzant fàrmacs que ja estan autoritzats pel seu ús en humans a través d’una estratègia que s’anomena reposicionament terapèutic. Estudiarem un gran nombre de fàrmacs i també noves molècules basades en l’ADN d’aquesta “porta d’entrada” per trobar quina és la millor o les millors per evitar que el virus pugui unir-se a les nostres cèl·lules”, destaca Portero.

L'estudi tindrà dues fases. D’una banda, el reposicionament de fàrmacs autoritzats per a altres malalties, buscant la inhibició de la proteïna ACE2. En una segona fase, el projecte provarà dues noves estratègies terapèutiques per tal d’eliminar aquesta proteïna: petites cadenes de nucleòtids que impedeixen que ACE2 s’arribi a sintetitzar a la cèl·lula, i una altra aproximació en la que es dissenyaran pèptids capaços d’unir-se a ACE2 específicament i eliminar-la.

Un anticòs contra el càncer podria ser la solució

Reposicionament d’un anticòs inicialment dissenyat per al tractament contra el càncer, com a activador del sistema immune dels pacients amb Covid-19. Aquest és el projecte de Joan Seoane, del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia - VHIO, per atacar el virus causant de la Covid-19.

“Hem trobat que hi ha alguns tumors que s’escapen del sistema immune del pacient a través d’un mecanisme, una proteïna que es diu LIF, i d’aquesta manera poden créixer evitant l’atac del sistema immune. També hem vist que hi ha virus que utilitzen el mateix sistema, utilitzen la mateixa proteïna LIF per escapar-se en aquest cas del sistema immune del pacient - explica Seoane-. Durant aquests últims anys hem desenvolupat fàrmacs que el que fan és eliminen LIF, bloquegen el sistema d’immunosupressió, per reactivar el sistema immune contra el tumor. Pensem que aquests mateixos fàrmacs podrien ser eficaços en el context de la Covid-19, eliminant LIF, reactivant el sistema immune contra el virus i d’aquesta manera curant el pacient”.

El projecte identificarà si el SARS-CoV-2 és un dels virus que utilitza LIF (molècula immunosupressora) per evitar que el sistema immunitari dels malalts el reconegui. Si és així, es podria atacar LIF amb un fàrmac bloquejant, de manera que el sistema immunitari del pacient podria detectar el virus i atacar-lo, impedint la infecció.

El laboratori ha desenvolupat en estudis anteriors un anticòs que ataca LIF en tumors (MSC1) i ja es troba en assajos clínics. Així, si es confirma que el SARS-CoV-2 utilitza LIF, es provarà si MSC1 també és eficaç contra Covid-19.

Models computacionals 3D per simular l’acció dels fàrmacs

Els models 3D computacionals i els assajos cel·lulars poden utilitzar-se per fer l’anàlisi massiva de possibles fàrmacs que impedeixin l’entrada del SARS-CoV-2 a la cèl·lula. Jana Selent, investigadora de l’Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques - IMIM, lidera un projecte que es basa en aquestes tècniques per trobar una cura per la Covid-19.

“Per augmentar la taxa d’èxit i la possibilitat de trobar un fàrmac eficaç, utilitzarem una estratègia d’orientació doble: d’una banda cercarem candidats a medicaments que bloquegin una regió específica del virus que aquest utilitza per adherir-se a la cèl·lula hoste - destacaSelent-. D'altra banda, pretenem inhibir un segon jugador clau situat a la membrana cel·lular que catalitza l'entrada del virus. Utilitzarem els mètodes computacionals més nous per a la identificació de medicaments i la caracterització molecular dels candidats a fàrmacs ”.

El projecte buscarà fàrmacs que bloquegin l’entrada del SARS-CoV-2 a la cèl·lula fent servir dues estratègies: (1) evitar la unió de la proteïna S del virus al receptor ACE2 de la cèl·lula, que permet la seva entrada, i (2) reprimir una altra proteïna (la proteasa TMPRSS2) de la membrana cel·lular que està implicada en facilitar l’entrada del virus a la cèl·lula. Els investigadors faran una primera avaluació dels possibles candidats a fàrmacs amb experiments computacionals en 3D que simulen a l’ordinador el mecanisme d’acció de fàrmacs ja aprovats pel seu ús en humans en condicions naturals. Després, l’objectiu és validar experimentalment en cèl·lules els candidats a fàrmacs més prometedors.