5 fármacos ya existentes que podrían dar respuesta a la Covid-19

El Departamento de Salud anunció en abril 4 millones de euros para financiar 19 proyectos de investigación de los centros IRISCAT para la prevención y tratamiento de la enfermedad Covid-19, escogidos a través de una convocatoria de urgencia impulsada por la Dirección General de Investigación e Innovación en Salud (DGRIS), con la colaboración de Biocat y de la Agencia de Calidad y Evaluación Sanitarias de Cataluña (Aqua). Biocat, además, dará apoyo técnico a los proyectos. Son 19 formas diferentes de luchar contra la enfermedad, y 5 de ellas proponen reposicionar terapias ya existentes: es decir, estudiar si fármacos que ya se utilizan o investigan para otras enfermedades podrían ser útiles también para los pacientes de Covid-19. En este post repasamos su propuesta.

La inflamación como clave del tratamiento 

La propuesta de Xavier Solanich (Hospital Universitario de Bellvitge) para tratar la Covid-19 es un ensayo clínico con dos fármacos que reprimen el sistema inmunitario, ya aprobados para otras indicaciones. Se probarán en 84 pacientes con neumonía grave por Covid-19 y parámetros inflamatorios analíticos elevados.

¿Y por qué se quiere atacar la inflamación? Se ha visto que la neumonía grave causada por el SARS-CoV-2 es en parte derivada de un proceso inflamatorio desproporcionado que, por tanto, podría mejorar después de la administración de fármacos inmunosupresores ya existentes como la Metilprednisolona, ​​actualmente utilizada como antiinflamatorio y en alergología, y el Tacrolimus, actualmente utilizado para prevenir el rechazo en trasplantes. Además, el Tacrolimus ha demostrado en modelos celulares ser capaz de disminuir el crecimiento de varios coronavirus, entre ellos el SARS-CoV previo. Los dos fármacos tienen un bajo coste y son fáciles de producir a gran escala.

"Se piensa que el virus a partir de los 7-10 días desencadena una respuesta inflamatoria muy importante. De hecho, ya se están utilizando fármacos para bloquear esta respuesta inflamatoria, corticoides e inhibidores de citocinas, pero en algunos casos no es suficiente y son fármacos que son caros y a veces no están disponibles en el mercado. Nosotros, en el marco de un ensayo clínico, estamos testando un medicamento que lleva muchos años en el mercado que tiene una función inhibitoria del sistema inmunológico y a la vez ha demostrado que es capaz de inhibir la multiplicación del virus ", afirma Xavier Solanich, investigador principal del grupo del IDIBELL que llevará a cabo el estudio.

Con el ensayo clínico se quiere estudiar los días necesarios para alcanzar la estabilidad clínica después de iniciar la administración de Metilprednisolona y Tacrolimus en pacientes hospitalizados con neumonía grave derivada de Covid-19. "Probablemente estamos seleccionando pacientes que son muy graves y por ello tendremos resultados en pocas semanas", concluye Solanich.

Tejidos vivos de pulmón humanos para acelerar la investigación

María José Buzon y Meritxell Genescà, del Vall d'Hebron Instituto de Investigación - VHIR, lideran un estudio que quiere testar sobre explantes (tejidos vivos) de pulmón humanos diversos fármacos antivirales ya probados en otros estudios que bloqueen la principal vía de entrada del SARS-CoV-2 en células humanas.

El ácido láurico y algunos de sus derivados se han descrito como potentes inhibidores de una gran variedad de virus con envoltura. El SARS-CoV-2 podría ser susceptible a la acción del ácido láurico, concepto que se ha demostrado previamente en estudios in vitro. Por ello, el proyecto quiere evaluar el efecto del ácido láurico y sus derivados en la entrada viral del SARS-CoV-2 y otros coronavirus en modelos de tejido pulmonar. La baja toxicidad de derivados del ácido láurico en humanos, y el precio reducido del producto, lo hacen una estrategia muy atractiva de amplio espectro para diferentes coronavirus.

"Como será un modelo de tejido pulmonar humano, nuestros resultados esperamos que sean mucho más fisiológicos y puedan ser rápidamente trasladados a la clínica", explica Meritxell Genescà, una de las investigadoras líderes del proyecto.

Bloquear la puerta de entrada del virus en las células 

El investigador Manuel Portero del Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida), lidera un proyecto encaminado a disminuir la entrada del virus aprovechando que se conoce su mecanismo de invasión celular. ¿Cómo? La idea es identificar potenciales fármacos dirigidos contra ACE2, una proteína de la membrana de las células que es clave para la entrada del virus SARS-CoV-2. Para ello, se testarán diferentes fármacos que tienen efecto sobre esta proteína regulando su producción o actividad.

"Queremos parar la entrada del virus utilizando fármacos que ya están autorizados para su uso en humanos a través de una estrategia que se llama reposicionamiento terapéutico. Estudiaremos un gran número de fármacos y también nuevas moléculas basadas en el ADN de esta "puerta de entrada" para encontrar cuál es la mejor o las mejores para evitar que el virus pueda unirse a nuestras células ", destaca Portero.

El estudio tendrá dos fases. Por un lado, el reposicionamiento de fármacos autorizados para otras enfermedades, buscando la inhibición de la proteína ACE2. En una segunda fase, el proyecto probará dos nuevas estrategias terapéuticas para eliminar esta proteína: pequeñas cadenas de nucleótidos que impiden que ACE2 se llegue a sintetizar en la célula, y otra aproximación en la que se diseñarán péptidos capaces de unirse a ACE2 específicamente y eliminarla.

Un anticuerpo contra el cáncer podría ser la solución

Reposicionamiento de un anticuerpo inicialmente diseñado para el tratamiento contra el cáncer, como activador del sistema inmune de los pacientes con Covid-19. Este es el proyecto de Joan Seoane, del Vall d'Hebron Instituto de Oncología - VHIO, para atacar el virus causante de la Covid-19.

"Hemos encontrado que hay algunos tumores que se escapan del sistema inmune del paciente a través de un mecanismo, una proteína que se llama LIF, y de esta manera pueden crecer evitando el ataque del sistema inmune. También hemos visto que hay virus que utilizan el mismo sistema, utilizan la misma proteína LIF para escaparse en este caso del sistema inmune del paciente - explica Seoane-. Durante estos últimos años hemos desarrollado fármacos que lo que hacen es eliminar LIF, bloquean el sistema de inmunosupresión, para reactivar el sistema inmune contra el tumor. Pensamos que estos mismos fármacos podrían ser eficaces en el contexto de la Covid-19, eliminando LIF, reactivando el sistema inmune contra el virus y de esta manera curando al paciente ".

El proyecto identificará si el SARS-CoV-2 es uno de los virus que utiliza LIF (molécula inmunosupresora) para evitar que el sistema inmunitario de los enfermos lo reconozca. Si es así, se podría atacar LIF con un fármaco bloqueador, de manera que el sistema inmunitario del paciente podría detectar el virus y atacarlo, impidiendo la infección.

El laboratorio ha desarrollado en estudios anteriores un anticuerpo que ataca LIF en tumores (MSC1) y ya se encuentra en ensayos clínicos. Así, si se confirma que el SARS-CoV-2 utiliza LIF, se probará si MSC1 también es eficaz contra Covid-19.

Modelos computacionales 3D para simular la acción de los fármacos

Los modelos 3D computacionales y los ensayos celulares pueden utilizarse para hacer el análisis masivo de posibles fármacos que impidan la entrada del SARS-CoV-2 en la célula. Jana Selent, investigadora del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas - IMIM, lidera un proyecto que se basa en estas técnicas para encontrar una cura para la Covid-19.

"Para aumentar la tasa de éxito y la posibilidad de encontrar un fármaco eficaz, utilizaremos una estrategia de orientación doble: por un lado, buscaremos candidatos a medicamentos que bloqueen una región específica del virus que este utiliza para adherirse a la célula huésped - destaca Selent-. Por otro lado, pretendemos inhibir un segundo jugador clave situado en la membrana celular que cataliza la entrada del virus. Utilizaremos los métodos computacionales más nuevos para la identificación de medicamentos y la caracterización molecular de los candidatos a fármacos".

El proyecto buscará fármacos que bloqueen la entrada del SARS-CoV-2 en la célula utilizando dos estrategias: (1) evitar la unión de la proteína S del virus al receptor ACE2 de la célula, que permite su entrada, y (2) reprimir otra proteína (la proteasa TMPRSS2) de la membrana celular que está implicada en facilitar la entrada del virus en la célula. Los investigadores harán una primera evaluación de los posibles candidatos a fármacos con experimentos computacionales en 3D que simulan en el ordenador el mecanismo de acción de fármacos ya aprobados para su uso en humanos en condiciones naturales. Después, el objetivo es validar experimentalmente en células los candidatos a fármacos más prometedores.