Científics del Vall d'Hebron Institut de Recerca troben un mecanisme que regula vies de senyalització cel·lular prioritàries

REDACCIÓ

Investigadors del Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR) —centre de la Xarxa Catalana d'Oncologia (Oncocat) —, han descobert un nou mecanisme de senyalització cel·lular fins ara desconegut. Es tracta de l’ús coordinat de dos llenguatges que són emprats per la cèl·lula per enviar senyals interns d’una manera precisa i selectiva. Aquest mecanisme no substitueix les formes de comunicació existents i conegudes (la fosforilació), sinó que és addicional. La troballa té tant valor biològic perquè aquest mecanisme té molts indicis d’estar sostingut de manera inalterable en l’escala evolutiva, doncs és  present des del cuc més simple, passant per la mosca, rèptils, petits mamífers, primats fins als humans.

El mecanisme es basa en la metilació de components de la via RAS-ERK, una de les vies clau en nombrosos processos biològics rellevants i, per definició, clau en la malignització d’una cèl·lula. Per tant, aquesta recerca podria tenir implicacions importants en relació al càncer “fins el punt que podríem estar davant de tota una nova era en l’estudi de fàrmacs capaços de modular la resposta biològica induïda per una via de senyalització”, segons explica el Dr. Juan Ángel Recio, responsable del Laboratori de Models Animals i Càncer del VHIR i de l’estudi que avui es publica a  la revista Science Signaling.

En el cas del càncer, per exemple i de forma simplificada, les cèl·lules perden el control. Tots els mecanismes que les regulen, les ordenen i les obliguen a formar part del teixit que els pertoca deixen de funcionar. No es moren. No es suïciden. No es diferencien. És a dir, s’immortalitzen. Aquest nou mecanisme de senyalització podria donar resposta a alguns interrogants que les formes de senyalització conegudes prèviament deixaven sense explicar. En certs casos, la metilació podria ser clau a l’hora de posar fre a aquesta proliferació sense control i sobretot, podria ser clau en reconduir la cèl·lula cap a la diferenciació. “Quan això succeeix unes cèl·lules tumorals podrien acabar esdevenint un simple nòdul”, explica el Dr. Recio, “de manera que aquest nou nivell de regulació desconegut fins ara podria dur a la identificació de noves dianes i noves estratègies terapèutiques que intervindrien a un nivell en què mai s’ha intervingut i això podria suposar justament amb totes les armes que tenim avui un gran avenç en la lluita contra el càncer i contra altres malalties”.

Per què és clau la via RAS en el càncer?

Els gens RAS codifiquen per un conjunt de proteïnes també anomenades RAS que funcionen com una cadena d’interruptors moleculars que regulen gran varietat de rutes de transmissió de senyals dins la cèl·lula. Aquestes vies controlen funcions cel·lulars de tanta importància com la proliferació, diferenciació, adhesió, migració o mort cel·lular. Que aquestes vies funcionin de manera correcte i controlin la cèl·lula o no ho facin depèn de les mutacions que pateixen aquests gens i que quan s’alteren aboquen  la cèl·lula a processos malignes.

Els semàfors que regulen totes aquestes rutes i que els hi donen llum verda o no, i per tant regulen  les respostes, funcionen per fosforilació i aquest és el llenguatge cel·lular d’aquesta via conegut fins ara. Aquestes proteïnes tenen una combinació concreta de nucleòsids que permeten una reacció química que uneix o allibera fosfat. De manera que les seves formes activades incorporen fosfat i això equivaldria a un semàfor verd. Quan allibera fosfat es desactiva i equivaldria a un semàfor vermell. Tot això regula aquesta via a partir  dels senyals externs que la cèl·lula rep a través de la seva membrana (factors de creixement), que és el que li enviarà el senyal a la cèl·lula de què cal fer en cada moment (dividir-se, morir, diferenciar-se, etc.). Quan hi ha mutacions en aquesta via (molt freqüent en els càncers) les ordres cel·lulars són aberrants i el creixement incontrolat.

Aquesta via sempre ha estat en el punt de mira de molts tractaments contra el càncer. En inhibir-se aquesta via es produeix un clar efecte antitumoral, però precisament per la seva importància, el fet de no poder tenir dianes terapèutiques específicament dirigides a aquells gens mutats que ens alteren la via, o bé a determinades proteïnes de la cascada, fa que els efectes secundaris siguin amplis.

Què suposa la descoberta de la metilació de la via RAS?

La metilació explicaria perquè tot i tenir comuna activació d’aquesta via, diferents factors de creixement provoquen diferents respostes biològiques. El que no s’explicava fins ara era com l’activació de la mateixa via de senyalització, per diferents estímuls externs (factors de creiement) i la transducció del senyal gràcies a processos d’activació/inactivació (fosforilacions i defosforilacions), acabava determinant diferents funcions biològiques o, fins i tot, respostes biològiques contràries.

L’existència d’un llenguatge paral·lel i diferent, la metilació, que actua de manera coordinada, que modula la via RAS i dependentment de l’activació de la cascada, ens permetrà entendre perquè aquestes respostes biològiques són diferents, perquè la cèl·lula es pot donar contraordres i com es regula aquesta via accessòria. És com si a més de la xarxa de semàfors, també hi haguessin cediu el pas o senyals d’stops.

Aquesta troballa també explica perquè l’MTA (una molècula que l’organisme genera de forma natural a través del metabolisme i, per tant, ben tolerada) té efectes antitumorals citosestàtics (aturen el creixement de la cèl·lula). “Ara s’entén tot plegat”, aclareix el Dr. Recio. “El nostre grup ha vist que aquesta molècula és capaç d’inhibir la metilació d’un dels enzims kinasa en la via de senyalització. Aquest fa de clau de pas que controla el cabal global de l’activació, canviant així el destí cel·lular induït pels factors de creixement de l’ambient tumoral i aturant el creixement del tumor. Això reafirma aquesta via com una candidata a nova via d’intervenció a la cerca de dianes terapèutiques.

La pròpia biologia ha determinat la importància d’aquest llenguatge de comunicació cel·lular, doncs s’ha mantingut inalterable en l’escala evolutiva. Observacions preliminars, encara  no contrastades, semblen  indicar que aquest mecanisme regulatori hauria estat incorporat evolutivament  a nivell de seqüència en almenys un dels membres de les diferents famílies de kinases del kinoma humà cadascun amb variades i molt diverses funcions. És a dir, és com si cada funció important de l’organisme en la que està implicat aquest llenguatge (metilació) s’assegurés que almenys algú de la família pugui fer d’intèrpret.