Científicos del Vall d'Hebron Institut de Recerca encuentran un mecanismo que regula vías de señalización celular prioritarias

REDACCIÓN

Investigadores del Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR) —centro de la Red Catalana de Oncología (Oncocat)—, han descubierto un nuevo mecanismo de señalización celular hasta ahora desconocido. Se trata del uso coordinado de dos lenguajes que son utilizados por la célula para enviar señales internos de una manera precisa y selectiva. Este mecanismo no sustituye las formas de comunicación existentes y conocidas (la fosforilación), sino que es adicional. El hallazgo tiene tanto valor biológico porque este mecanismo tiene muchos indicios de estar sostenido de forma inalterable en la escala evolutiva, pues está presente desde el gusano más simple, pasando por la mosca, reptiles, pequeños mamíferos, primates hasta los humanos.

El mecanismo se basa en la metilación de componentes de la vía RAS-ERK, una de las vías clave en numerosos procesos biológicos relevantes y, por definición, clave en la malignización de una célula. Por tanto, esta investigación podría tener implicaciones importantes en relación al cáncer "hasta el punto que podríamos estar ante toda una nueva era en el estudio de fármacos capaces de modular la respuesta biológica inducida por una vía de señalización", según explica el Dr. Juan Ángel Recio, responsable del Laboratorio de Modelos Animales y Cáncer del VHIR y del estudio que hoy se publica en la revista Science Signaling.

En el caso del cáncer, por ejemplo y de forma simplificada, las células pierden el control. Todos los mecanismos que las regulan, las ordenan y las obligan a formar parte del tejido que les corresponde dejan de funcionar. No se mueren. No se suicidan. No se diferencian. Es decir, se inmortalizan. Este nuevo mecanismo de señalización podría dar respuesta a algunos interrogantes que las formas de señalización conocidas previamente dejaban sin explicar. En ciertos casos, la metilación podría ser clave a la hora de poner freno a esta proliferación sin control y sobre todo, podría ser clave en reconducir la célula hacia la diferenciación. "Cuando esto sucede unas células tumorales podrían acabar convirtiéndose en un simple nódulo", explica el Dr. Recio, "por lo que este nuevo nivel de regulación desconocido hasta ahora podría llevar a la identificación de nuevas dianas y nuevas estrategias terapéuticas que intervendrían en un nivel en el que nunca se ha intervenido y esto podría suponer justamente con todas las armas que tenemos hoy un gran avance en la lucha contra el cáncer y contra otras enfermedades".

¿Por qué es clave la vía RAS en el cáncer?

Los genes RAS codifican para un conjunto de proteínas también llamadas RAS que funcionan como una cadena de interruptores moleculares que regulan gran variedad de rutas de transmisión de señales dentro de la célula. Estas vías controlan funciones celulares de tanta importancia como la proliferación, diferenciación, adhesión, migración o muerte celular. Que estas vías funcionen de manera correcta y controlen la célula o no lo hagan depende de las mutaciones que sufren estos genes y que cuando se alteran vierten la célula a procesos malignos.

Los semáforos que regulan todas estas rutas y que les dan luz verde o no, y por tanto regulan las respuestas, funcionan por fosforilación y este es el lenguaje celular de esta vía conocido hasta ahora. Estas proteínas tienen una combinación concreta de nucleósidos que permiten una reacción química que une o libera fosfato. De modo que sus formas activadas incorporan fosfato y eso equivaldría a un semáforo verde. Cuando libera fosfato se desactiva y equivaldría a un semáforo rojo. Todo ello regula esta vía a partir de las señales externos que la célula recibe a través de su membrana (factores de crecimiento), que es lo que le enviará la señal a la célula de qué hacer en cada momento (dividir a, morir, diferenciarse, etc.). Cuando hay mutaciones en esta vía (muy frecuente en los cánceres) las órdenes celulares son aberrantes y el crecimiento incontrolado.

Esta vía siempre ha estado en el punto de mira de muchos tratamientos contra el cáncer. En inhibirse esta vía se produce un claro efecto antitumoral, pero precisamente por su importancia, el hecho de no poder tener dianas terapéuticas específicamente dirigidas a aquellos genes mutados que nos alteran la vía, o bien a determinadas proteínas de la cascada, hace que los efectos secundarios sean amplios.

¿Qué supone el descubrimiento de la metilación de la vía RAS?

La metilación explicaría porque a pesar de tener común activación de esta vía, diferentes factores de crecimiento provocan diferentes respuestas biológicas. Lo que no se explicaba hasta ahora era como la activación de la misma vía de señalización, por diferentes estímulos externos (factores de crecimiento) y la transducción de la señal gracias a procesos de activación/inactivación (fosforilaciones y defosforilación), acababa determinante diferentes funciones biológicas o, incluso, respuestas biológicas contrarias.

La existencia de un lenguaje paralelo y diferente, la metilación, que actúa de forma coordinada, que modula la vía RAS y independientemente de la activación de la cascada, nos permitirá entender porqué estas respuestas biológicas son diferentes, porque la célula se puede dar contraórdenes y cómo se regula esta vía accesoria. Es como si además de la red de semáforos, también hubiera ceda el paso o señales de stop.

Este hallazgo también explica porqué el MTA (una molécula que el organismo genera de forma natural a través del metabolismo y, por tanto, bien tolerada) tiene efectos antitumorales citosestáticos (detienen el crecimiento de la célula). "Ahora se entiende todo", aclara el Dr. Recio. "Nuestro grupo ha visto que esta molécula es capaz de inhibir la metilación de uno de las enzimas kinasa en la vía de señalización. Ésta hace de llave de paso que controla el caudal global de la activación, cambiando así el destino celular inducido por los factores de crecimiento del ambiente tumoral y deteniendo el crecimiento del tumor. Esto reafirma esta vía como una candidata a nueva vía de intervención en la búsqueda de dianas terapéuticas.

La propia biología ha determinado la importancia de este lenguaje de comunicación celular, pues se ha mantenido inalterable en la escala evolutiva. Observaciones preliminares, aún no contrastadas, parecen indicar que este mecanismo regulatorio habría sido incorporado evolutivamente a nivel de secuencia en al menos uno de los miembros de las diferentes familias de kinasas del kinoma humano cada uno con variadas y muy diversas funciones. Es decir, es como si cada función importante del organismo en la que está implicado este lenguaje (metilación) asegurara que al menos alguien de la familia pueda hacer de intérprete.