Director y co-fundador de Oryzon Genomics
Carlos Buesa es director de Oryzon Genomics, empresa de biotecnología clínica que fundó en el año 2000 juntamente con Tamara Maes. Oryzon Genomics, líder europea en epigenética, ha firmado el mayor acuerdo hecho por una biotec catalana con una multinacional farmacéutica, la suiza Roche.
El acuerdo Oryzon Genomics y Roche, empresa especializada en el desarrollo de fármacos oncológicos, supone la investigación, el desarrollo y la comercialización de inhibidores de LSD1 para oncología, hematología y otras enfermedades. Unos inhibidores (como el ORY-1001) que, cuando lleguen al mercado, podrán suponer la curación de la leucemia mieloide aguda (LMA).
¿Cómo ha sido el acuerdo entre Oryzon y Roche?
Ha sido un acuerdo de alto nivel internacional, no sólo económicamente hablando, sino también por sus implicaciones en investigación. Es el resultado de muchos años de trabajo y de mucho esfuerzo, y el reconocimiento a la capacidad de todo un equipo que hemos arriesgado, hemos perseverado a pesar de las dificultades económicas. La biotecnología no es un campo de actividad para corazones débiles: hay que perseverar y arriesgar, y nosotros lo hemos hecho, hemos sido osados y hemos hecho ciencia de frontera. La ciencia innovadora es fundamental si se quiere avanzar.
Y al final ha llegado la compensación.
Oryzon Genomics comenzó a trabajar con la LSD1 en 2008, cuando todavía era una desconocida y nadie sabía muy bien para qué servía. Y gracias a este riesgo, ahora hemos llegado a un acuerdo de primer nivel. Aparte del pago inicial de 21 millones de dólares, habrá casi 600 millones de dólares más en pagos de desarrollo y de ventas, además de los derechos de royalties que en el momento en qué Roche comercialice el fármaco pueden llegar a representar varios cientos de millones de dólares cada año para la compañía. Y el acuerdo también contempla que Roche sufragará, como mínimo, un millón de dólares anuales en investigación interna de Oryzon.
¿Qué hace que el ORY-1001 sea tan especial para atraer una multinacional como Roche?
La posibilidad real de matar las células madre leucémicas que evitarían las recaídas y, por tanto, los enfermos de leucemia mieloide aguda (LMA) se curarían de forma definitiva. La molécula ORY-1001, reconocida como fármaco huérfano, es un inhibidor de la LSD1, una enzima que elimina las señales en la histona y provoca cambios en el contexto de lectura del cromosoma a la vez que desactiva los genes. Esta pequeña variación química es suficiente para que las histonas, que son el andamio en el que se envuelve el ADN, pasen de tener una conformación activa a una conformación silenciada. Se sabe que las células madre leucémicas necesitan que haya actividad de la LSD1 para mantener el programa canceroso oncológico: deteniendo esta actividad, que es la que provoca las recaídas, eliminaremos este cáncer.
Además, nuestra molécula es un inhibidor covalente que se une de manera definitiva a la proteína. Y como es enormemente activo, se necesita muy poca cantidad del mismo, lo que quiere decir que tiene muy pocos efectos secundarios. Es un medicamento muy, muy limpio farmacológicamente hablando. Esta es una de las características de nuestra molécula que ha llamado la atención a la industria farmacéutica.
¿El fármaco actuará sólo para la LMA?
Sabemos que nuestro mecanismo de acción funciona muy bien en un subtipo de leucemia mieloide aguda y también aparentemente en un subtipo de leucemia limfoplástica aguda. Es posible que funcione con más tipos de leucemia, pero aún no lo sabemos. También sabemos, porque hay reportes en la literatura científica, que hay algunos tipos de cáncer de pulmón, de mama y de cerebro en los que este mecanismo de acción podría ser efectivo. Éste es uno de los temas que desarrollaremos en los próximos dos o tres años en la investigación de colaboración en el Transnational Clinical Research Center de Roche.
¿La epigenética es el futuro?
No es que sea el futuro... En la ciencia, como en la vida, también hay modas. Ahora bien, la epigenética nos ha abierto los ojos a algo muy espectacular: la información que hace funcionar nuestro organismo tiene diferentes niveles de regulación. Hasta hace poco pensábamos que era la información de los cromosomas, pero ahora sabemos que hay un elemento adicional de regulación, y que puede haber diferentes funcionamientos del genoma sin ninguna mutación. La regulación de los seres vivos y la diferencia entre salud y enfermedad es muy compleja y la epigenética nos está dando una nueva visión, nos permite afinar mucho en las enfermedades y en las terapias personalizadas.
De hecho, el medicamento también se sitúa en este marco de medicina personalizada.
Esto forma parte de la estrategia actual, hacer medicina personalizada. Es muy difícil encontrar la molécula que vaya bien para todos los cánceres, es más sencillo encontrar la molécula que pueda ir muy bien para subtipos concretos de cánceres donde el riesgo y los efectos secundarios que padezca el paciente estén sobradamente compensados para que el efecto terapéutico sea espectacular.
¿Ya habéis tenido algún retorno a partir de este acuerdo? ¿Alguna otra compañía internacional se ha puesto en contacto con vosotros?
Ha habido muchos movimientos. Hay varios actores que se han interesado por Oryzon, tanto del ámbito financiero como del ámbito industrial, tanto de Europa como de Estados Unidos. Oryzon ya estaba considerado como uno de los líderes mundiales en epigenética en Estados Unidos, y el acuerdo no ha hecho más que multiplicar nuestro reconocimiento como empresa a la vanguardia mundial en este campo. Y esto, evidentemente, atrae la atención de inversores, de capital riesgo, de bolsas internacionales... Ahora tenemos una gran exposición.
¿Alguna oferta que ya estéis valorando seriamente?
No, de momento la compañía está elaborando un plan estratégico de crecimiento y de internacionalización para los próximos cuatro años. Comienza una nueva etapa y no podemos quedarnos saboreando el caramelo del éxito, debemos aprovechar esta ola para ir más allá. Los próximos meses serán trepidantes, estaremos presentes en los encuentros internacionales más importantes de Europa y Estados Unidos, y ya tenemos numerosas entrevistas concertadas.
¿Pero de todas las ofertas, hay alguna para desarrollar otro medicamento a partir de vuestras patentes?
Podemos pensar en ello. El acuerdo con Roche tiene un aspecto muy interesante, y es que está restringido a dos de las patentes de Oryzon. Por lo tanto, somos absolutamente libres para hacer con las otras 16 patentes los acuerdos y los desarrollos que queramos. Conservamos nuestra autonomía y nuestro proyecto industrial. En estos momentos estamos trabajando en un programa en neurodegeneración con otro inhibidor con el que hemos obtenido unos resultados espectaculares en modelos de ratones con Alzheimer. Hemos comprobado que el tratamiento crónico oral con nuestro compuesto para de forma radical la degradación cognitiva, la pérdida de memoria. Esto, de alguna manera, consolida nuestra hipótesis: nuestro fármaco sería capaz de detener la enfermedad de Alzheimer.
¿Esto no es excesivamente optimista? ¿Arriesgado?
Evidentemente, pero si se confirmara en humanos, marcaría un antes y un después. Ahora bien, hay que decir que los modelos animales siempre tienen un porcentaje de incertidumbre cuando se trasladan en humanos, y en el caso de las enfermedades neurodegenerativas aún más. Estamos obligados, por tanto, a mantener máxima prudencia. Pero a pesar de esta máxima prudencia, los resultados que hemos obtenido hasta ahora en animales son espectaculares.
¿Y entonces vuestro próximo objetivo es conseguir un acuerdo con una farmacéutica que desarrolle el fármaco?
Podría ser. O también podría ser que optáramos por captar fondos para hacer nosotros mismos la prueba de concepto.
Vosotros ya teníais en mente abrir una filial en Estados Unidos. ¿Se acelera ahora esta idea?
Es cierto, hace un par de años que pensamos en abrir una filial, pero no la habíamos implementada debido a la situación de dificultad económica. Queríamos centrarnos en avanzar al máximo el proyecto de la molécula antileucemia. Pero ahora mismo sí que es una de las prioridades de la compañía, y estamos casi seguros de que antes de que termine el año ya tendremos sede en Estados Unidos.
¿Una filial, investigación en los laboratorios de Roche... esto llevará la empresa hacia los Estados Unidos?
No, de ninguna manera. Nosotros apostamos por continuar haciendo la investigación en Cornellá. En Cataluña tenemos un capital humano muy bien formado, no sólo buenos científicos sino gente que sabe gestionar ciencia, que sabe gestionar empresas, que conoce el sector de la biotecnología y del negocio. Hemos mejorado infinitamente. Lo que necesitamos son infraestructuras para hacer crecer las compañías y políticas estables que fomenten la innovación y las empresas de alta tecnología, no sólo las de biotecnología.
d’alt nivell internacional, no només econòmicament parlant sinó també per per les seves implicacions en recerca. És el resultat de molts anys de treball i de molt esforç, i el reconeixement a la capacitat de tot un equip que ens hem arriscat, que hem perseverat malgrat les dificultats econòmiques. La biotecnologia no és un camp d’activitat per a cors dèbils: cal perseverar i arriscar, i nosaltres ho hem fet, hem estat agosarats i hem fet ciència de frontera. La ciència innovadora és fonamental si es vol avançar.
I al final ha arribat la compensació.
Oryzon Genomics va començar a treballar amb l’LSD1 l’any 2008, quan encara era un desconegut i ningú sabia molt bé per què servia. I gràcies a aquest risc, ara hem arribat a un acord de primer nivell. A part del pagament inicial de 21 milions de dòlars, hi haurà gairebé 600 milions de dòlars més en pagaments de desenvolupament i de vendes, a més dels drets de royalties que un cop Roche comercialitzi el fàrmac poden arribar a representar diversos centenars de milions de dòlars cada any per la companyia. I l’acord també contempla que Roche sufragarà, com a mínim, un milió de dòlars anuals en recerca interna d’Oryzon.
Què fa que l’ORY-1001 sigui tan especial per atreure una multinacional com Roche?
La possibilitat real de matar les cèl·lules mare leucèmiques que evitarien les recaigudes i, per tant, els malalts de leucèmia mieloide aguda (LMA) es curarien de forma definitiva. La molècula ORY-1001, reconeguda com a fàrmac orfe, és un inhibidor de l’LSD1, un enzim elimina els senyals en la histona i provoca canvis en el context de lectura del cromosoma al mateix temps que desactiva els gens. Aquesta petita variació química és suficient perquè les histones, que són la bastida en la qual s’embolica l’ADN, passi de tenir una conformació activa a una conformació silenciada. Se sap que les cèl·lules mare leucèmiques necessiten que hi hagi una activitat de l’LSD1 per mantenir el programa cancerós oncològic: aturant aquesta activitat, que és la que provoca les recaigudes, eliminarem aquest càncer.
A més, la nostra molècula és un inhibidor covalent que s’uneix de manera definitiva a la proteïna. I com que és enormement actiu, se’n necessita molt poca quantitat, la qual cosa vol dir que té molts pocs efectes secundaris. És un medicament molt, molt net farmacològicament parlant. Aquesta és una de les característiques de la nostra molècula que han cridat l’atenció a la indústria farmacèutica.
El fàrmac actuarà només per a l’LMA?
Sabem que el nostre mecanisme d’acció funciona molt bé en un subtipus de leucèmia mieloide aguda i també aparentment en un subtipus de leucèmia limfoplàstica aguda. És possible que funcioni amb més tipus de leucèmia, però encara no ho sabem. També sabem, perquè hi ha reports a la literatura científica, que hi ha alguns tipus de càncer de pulmó, de mama i de cervell en el quals aquest mecanisme d’acció podria fer efecte. Aquest és un dels temes que desenvoluparem en els propers dos o tres anys en la recerca de col·laboració al Transnational Clinical Research Center de Roche.
L’epigenètica és el futur?
No és que sigui el futur... En la ciència, com en la vida, també hi ha modes. Ara bé, l’epigenètica ens ha obert els ulls a una cosa molt espectacular: la informació que fa funcionar el nostre organisme té diferents nivells de regulació. Fins fa poc pensàvem que era la informació dels cromosomes, però ara sabem que hi ha un element addicional de regulació, i que hi pot haver diferents funcionaments del genoma sense cap mutació. La regulació dels éssers vius i la diferència entre salut i malaltia és molt complexa i l’epigenètica ens està donant una nova visió, ens permet afinar molt en les malalties i en les teràpies personalitzades.
De fet, el vostre medicament també se situa en aquest marc de medicina personalitzada.
Això forma part de l’estratègia actual, fer medicina personalitzada. És molt difícil trobar la molècula que vagi bé per tots els càncers, és més senzill trobar la molècula que pugui anar molt bé per a subtipus concrets de càncers on el risc i els efectes secundaris que pateixi el pacient estiguin sobradament compensats perquè l’efecte terapèutic sigui espectacular.
Ja heu tingut algun retorn a partir d’aquest acord? Alguna altra companyia internacional s’ha posat en contacte amb vosaltres?
Hi ha hagut molts moviments. Hi ha diversos actors que s’han interessat per Oryzon, tant de l’àmbit financer com de l’àmbit industrial, tant d’Europa com dels Estats Units. Oryzon ja estava considerat com un dels líders mundials en epigenètica als Estats Units, i l’acord no ha fet més que multiplicar el nostre reconeixement com a empresa a l’avantguarda mundial en aquest camp. I això, evidentment, atreu l’atenció d’inversors, de capital risc, de borses internacionals... Ara tenim una gran exposició.
Alguna oferta que ja estigueu valorant seriosament?
No, de moment la companyia està elaborant un pla estratègic de creixement i d’internacionalització per als propers quatres anys. Comença una nova etapa i no podem quedar-nos assaborint el caramel de l’èxit, hem d’aprofitar aquesta onada per anar més enllà. Els pròxims mesos seran trepidants, serem presents a les trobades internacionals més importants d’Europa i Estats Units, i ja tenim nombroses entrevistes concertades.
Però de totes les ofertes, alguna per desenvolupar un altre medicament a partir de les vostres patents?
Podem pensar-hi, l’acord amb Roche també té un aspecte molt interessant i és que està restringit a dues de les patents d’Oryzon i per tant som absolutament lliures per fer amb les altres 16 patents els acords i els desenvolupaments que vulguem. Conservem la nostra autonomia i el nostre projecte industrial. En aquests moments estem treballant en un programa en neurodegeneració amb un altre inhibidor amb el qual hem obtingut uns resultats espectaculars en models de ratolins amb Alzheimer. Hem comprovat que el tractament crònic oral amb el nostre compost atura de forma radical la degradació cognitiva, la pèrdua de memòria. Això, d’alguna manera, consolida la nostra hipòtesi: el nostre fàrmac seria capaç d’aturar la malaltia d’Alzheimer.
Això no és excessivament optimista? Arriscat?
Evidentment, però si és confirmés en humans, marcaria un abans i un després. Ara bé, s’ha de dir que els models animals sempre tenen un percentatge d’incertesa quan es traslladen en humans, i en el cas de les malalties neurodegeneratives encara més. Estem obligats, per tant, a mantenir la màxima prudència. Però malgrat aquesta màxima prudència, els resultats que hem obtingut fins ara en animals són espectaculars.
I aleshores el vostre pròxim objectiu és aconseguir un acord amb una farmacèutica que desenvolupi el fàrmac?
Podria ser. O també podria ser que optéssim per captar fons per fer nosaltres mateixos la prova de context.
Vosaltres ja teníeu en ment obrir una filial als Estats Units. S’accelera ara aquesta idea?
És cert, ja fa un parell d’anys que pensem en obrir una filial, però no l’havíem implementada a causa de la situació de dificultat econòmica. Volíem centrar-nos en avançar al màxim el nostre de projecte de la molècula antileucèmia. Però ara mateix sí que és una de les prioritats de la companyia, i estem gairebé segurs que abans que acabi l’any ja tindrem seu als Estats Units.
Una filial, recerca als laboratoris de Roche... això portarà l’empresa cap als Estats Units?
No, de cap manera. Nosaltres apostem per continuar fent la recerca a Cornellà. A Catalunya tenim un capital humà molt ben format, no només bons científics sinó gent que sap gestionar ciència, que sap gestionar empreses, que coneix el sector de la biotecnologia i del negoci. Hem millorat infinitament. El que ens cal són infraestructures per fer créixer les companyies i polítiques estables que fomentin la innovació i les empreses d’alta tecnologia, no només de biotecnologia.